世界中から集めた財宝で念願の城を建てたワリオだが、その中に紛れ込んでいた呪われた黒い宝石が財宝を食い荒らしてモンスターに変えてしまった。さらにはワリオ城に呪いをかけ不思議な世界へと変貌させてしまう。ワリオはこの呪いを解くべく、パワフルな身体を武器に冒険に出る。

ワリオを主役とするゲームでは初の3Dアクションゲームであり、アクションゲームの通算6作目にあたる。トレジャー開発で任天堂発売のゲームとしては『罪と罰 〜地球の継承者〜』に続き2つ目となる。

フィールドやキャラクターはすべて3Dで作られているが、ステージの構成は『スーパーマリオ64』のような箱庭的なものではなく、従来のワリオランドシリーズのような一本道の横スクロールアクションに近いものとなっている。

ステージは全部で4つあり、1つのステージに3つのエリアが存在する。そのうち1つはボスである。エリアの種類は森林・雪山・遺跡・サーカス小屋などバリエーションに富んでいる。プレイヤーは奪われたお宝を回収したり、黒い宝石を倒すことを目的としているネッコロというキャラクターを救出しながら進んでいく。また、ステージの途中にはヒップアタックで行けるいくつかの地下室があり、そこでは謎解きや難易度の高いアクションを要求されたりする。

前述のようにステージは一本道構造で、かつステージ数も少な目となっているので、ただエンディングを見るだけなら比較的簡単にたどり着くことができる。しかしステージ各所には捕らわれたネッコロ達やお宝が隠されており、これらを得るにはかなりの寄り道や高難易度のアクション、謎解き要素などが必要となり、完全クリアするにはかなりのボリュームとなる。

おまけ要素としてGBAケーブルを使ったジョイキャリーに対応しており、、特定の条件を満たした上でゲームボーイアドバンスを接続すると初代『メイド イン ワリオ』の体験版をダウンロードして遊ぶことができる。