ニンテンドーゲームキューブ専用ソフト第1弾で、ローンチタイトルの一つとして本体と同時発売された。『マリオシリーズ』の登場キャラクターであるルイージを操作して、オバケを吸い込む掃除機、オバキュームを使い、不気味な屋敷に住むオバケ達を吸い込んで退治しながら、行方不明になったマリオを探していく。『マリオシリーズ』のオバケといえばテレサだが、本作にはテレサをはじめ様々なオバケが登場する。グラフィックは3Dで描かれているが、ゲーム中視点が変更されることはほとんどなく、ゲームシステムは2Dゲーム的なものとなっている。
これまでのシリーズにおいて脇役キャラクター的存在だったルイージが初めて主役となった作品で、パッケージ裏や広告などでもその事が大いに紹介されて話題を呼んだ(正確には1992年にリリースされて日本未発売だった歴史・地理教育ソフト『マリオ イズ ミッシング!』が初であるが、任天堂よりライセンスを受けた他社が開発・販売したものであり、任天堂自身がリリースしたものは本作が初である)。後の『マリオシリーズ』やその派生作品においても、ルイージに関する要素の象徴的な存在として扱われている。
キャッチコピーは、「マリオ兄さん、今どこに?」。
続編として『ルイージマンション2』が2013年3月20日に発売された。