イレギュラーハンターとして復帰したゼロは第0特殊部隊の隊長となり、エックスらと共にイレギュラーの掃討を続けていた。その頃、科学者型レプリロイドであるDr.ドップラーは研究によって、コンピュータウィルス「Σウイルス」がイレギュラーの発生要因である事実を解明、専用の抗体ウィルスを開発、レプリロイド達に注入するよう提案した。結果イレギュラー化の件数は減少。更にドップラー博士は人間とレプリロイドが共存する平和都市「ドッペルタウン」を建設すると宣言し、人間、レプリロイド双方の多くの支持を得た。
数ヵ月後、Dr.ドップラーが首謀者の反乱が上記の抗体ウィルスを身に浴びたレプリロイド達と共に起きる。イレギュラーハンターは反乱の参加者全員を破壊対象と認識し、エックスとゼロにも出撃命令が下った。
