《使命召唤：现代战争2》的故事被设定为《使命召唤4：现代战争》故事的5年后。《使命召唤4：现代战争》中的特种空勤团团员约翰·“肥皂”·麦克塔维什（John "Soap" MacTavish）将会归来，而军阶亦由中士提升至上尉，但游戏中玩家将不会控制此角色。麦克塔维什将会带领141机动部队（Task Force 141）去消灭东山再起的伊姆兰·扎卡耶夫余党；而单人模式的任务亦会进入俄罗斯的深山以及巴西的里约热内卢。 在E3上的演示任务之中，制作者为玩家展示了麦克塔维什上尉带领主角盖里·“小强”·桑德森在哈萨克斯坦境内天山山脉上的某俄军军事基地展开破坏行动并成功逃脱的任务，其中出现了包括了新武器（Glock 18、Colt Anaconda、SPAS-12、温彻斯特M1887、HK UMP、PP-2000、TDI Vector、斯泰尔ACR、FAMAS、FN F2000 Tactical、IMI Tavor TAR-21、AS50、M110 SASS、L86A2、HK G36K、XM8、HK MG4、M79等）、使用冰镐攀爬冰墙、热成像仪侦查、肉搏动作、驾驶雪地摩托以及开放式剧情等吸引玩家的新要素。
